LA RECHERCHE SUR LE VHC PROGRESSE À UN RYTHME
RAPIDE ET ENCOURAGEANT

POINTS SAILLANTS
DE LA RÉUNION
2019 DE L’AASLD

AUTEUR CONSULTANT

Jordan J. Feld
M.D., maîtrise en santé publique
Chaire de recherche translationnelle
R. Phelan sur le foie
Toronto Centre for Liver Disease
Hôpital général de Toronto

Chaque année, l’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) tient l’une des réunions les plus importantes au monde en hépatologie : The Liver Meeting®. Cet événement est une plateforme privilégiée où les scientifiques du monde entier peuvent échanger sur leurs dernières recherches et les résultats de celles-ci. Comme les éditions passées de la réunion, celle de 2019, qui a eu lieu à Boston, au Massachusetts, était riche et variée. La recherche sur le traitement et la prise en charge de l’hépatite C occupe encore une place prépondérante, comme en témoigne le nombre de présentations de grande qualité sur la question lors de la réunion.

Le compte-rendu suivant offre un aperçu de quelques-unes des principales présentations sur l’hépatite C et les infections par le virus de l’hépatite C (VHC) données au cours de l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting®.

Effet des antiviraux à action directe sur les résultats à long terme du traitement de l’hépatite C

L’avènement des antiviraux à action directe (AAD) en 2011 a donné lieu à une efficacité inégalée dans le traitement de l’infection par le VHC, et donc à une transformation radicale du paysage thérapeutique de l’hépatite C. Les tout derniers AAD sont pangénotypiques. Autrement dit, ils conviennent à l’ensemble des personnes atteintes d’hépatiteC chronique. Les données disponibles sur les effets à long terme de ces médicaments, qui sont de plus en plus nombreuses, indiquent qu’ils offrent des bienfaits stables et de longue durée.

L’une des études de plus grande envergure visant à évaluer les bienfaits à long terme du traitement par AAD a été présentée par Adeel Butt et ses collaborateurs¹. Le groupe s’est fondé sur des données portant sur la cohorte ERCHIVES d’anciens combattants infectés par le VHC pour examiner l’effet des traitements par AAD sur la mortalité d’origine hépatique chez les personnes infectées par le VHC. Selon l’analyse du dossier de plus de 60 000 patients infectés par le VHC, le groupe a conclu que le traitement par AAD réduit de façon significative le nombre de décès d’origine hépatique non seulement en comparaison des patients non traités, mais également en comparaison des patients recevant un traitement à base d’interféron (IFN). Le bienfait le plus important est essentiellement le résultat du taux supérieur de réponses virologiques soutenues (RVS) observé chez les patients traités par AAD.

Dans le même ordre d’idées, Jia Li et ses collaborateurs² se sont fondés sur des données sur 15 999 patients de la Chronic hepatitis Cohort Study (CHeCS) pour comparer l’effet de l’obtention d’une RVS par suite d’un traitement à base d’IFN ou d’un traitement par AAD sur les résultats cardiovasculaires et rénaux. Curieusement, même si les résultats indiquent qu’il n’y a aucune différence sur le plan de la réduction du risque de syndrome coronarien aigu ou d’insuffisance rénale au stade terminal, le traitement par AAD offre une réduction supérieure du risque d’AVC ischémique, comparativement au traitement à base d’IFN, chez les femmes, mais pas chez les hommes.

Le carcinome hépatocellulaire est l’un des principaux risques à long terme chez les patients atteints d’hépatite C, le VHC étant l’étiologie sous-jacente la plus courante tant aux États-Unis qu’en Europe³. Quoiqu’il en soit, les bienfaits du traitement par AAD contre les infections par le VHC chez les patients ayant des antécédents de carcinome hépatocellulaire demeurent incertains. Deux études de cohorte importantes ont récemment porté sur cette question. Hansen Dang et ses collaborateurs⁴ ont présenté des données sur l’incidence du traitement par AAD sur le taux de survie à 5 ans chez les patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire lié au VHC. Les chercheurs de cette étude menée auprès de 1 676 patients des États- Unis, de la Corée, du Japon et de Taïwan ont conclu que l’amélioration de la survie sur 5 ans était supérieure à 60-70 % chez les patients qui avaient obtenu une RVS après un traitement par AAD, comparativement aux patients non traités pour une infection par le VHC. Dans le cadre d’une autre étude multicentrique de cohorte d’envergure, Amit G. Singal et ses collaborateurs⁵ ont comparé la survie globale des patients infectés par le VHC traités par AAD à celle des patients non traités infectés par le VHC qui avaient obtenu une réponse complète au traitement contre le carcinome hépatocellulaire. Ces chercheurs ont observé que le traitement par AAD était associé à une réduction significative de la mortalité chez les patients atteints d’un carcinome lié au VHC (RR = 0,39; intervalle de confiance [IC] à 95 % de 0,26 à 0,61) après l’ajustement servant à tenir compte des covariables.

Traitements courts des infections par le VHC

Les traitements courts contre les infections par le VHC sont supérieurs en ce qui concerne l’amélioration de l’observance et la réduction des coûts. Surtout, les traitements courts doivent également offrir la même efficacité et la même innocuité que les traitements de 12 semaines. Deux études présentées lors de l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting® visaient à explorer l’efficacité des traitements courts par AAD chez des populations particulières : les patients atteints d’une infection aiguë et récemment acquise par le VHC et les patients atteints d’une infection par le VHC avec cirrhose compensée.

L’étude REACT⁶ est une étude de phase IV à répartition aléatoire et ouverte menée dans plusieurs centres à l’échelle mondiale pour comparer l’efficacité de l’association sofosbuvir/velpatasvir (S/V) en traitement court (6semaines) à celle de la même association en traitement de durée standard (12 semaines) chez des patients ayant récemment acquis l’infection par le VHC (≤ 12 mois). Bien que l’ensemble complet de données à répartition aléatoire doive encore être analysé, les résultats préliminaires indiquent que le traitement court par l’association S/V est inférieur au traitement de durée standard. L’étude a été interrompue de façon précoce en raison du taux élevé de rechutes dans le groupe de traitement de 6 semaines.

L’objectif de l’étude EXPEDITION – 8⁷ était l’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité d’un traitement de 8 semaines par l’association glécaprévir/pibrentasvir (G/P) chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHC de génotype 1-6 (GT1-6) et de cirrhose compensée n’ayant jamais reçu de traitement. Les résultats révèlent que le traitement de 8 semaines par l’association G/P a entraîné un taux élevé de réponse virologique soutenue (RVS12) (≥97,7%). Le traitement a généralement été bien toléré dans la population de l’étude. Bien qu’environ 46 % des patients aient présenté des effets indésirables, dont les plus courants étaient la fatigue, le prurit, la céphalée et les nausées, aucun effet indésirable n’a entraîné l’abandon du traitement.

Ces résultats ont donné lieu à l’approbation par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis de ce nouveau traitement chez les patients atteints d’une infection chronique par le VHC de GT 1-6 avec cirrhose compensée.

Greffes d’organes de donneurs infectés par le VHC

La pénurie constante à l’échelle planétaire d’organes disponibles pour les greffes est un fait connu. Malheureusement, un nombre important de donneurs d’organes potentiels sont rejetés puisqu’ils sont de plus en plus nombreux à être infectés par le VHC (donneur séropositif à l’égard du VHC). Néanmoins, ce paradigme est en train de changer en raison du nombre croissant de données probantes sur la capacité du traitement par AAD à prévenir l’infection lorsqu’il est administré aux receveurs d’organes infectés par le VHC avant et après la greffe.

Karn Wijarnpreecha et ses collaborateurs⁸ ont étudié 25 greffes de foie de donneurs séropositifs à l’égard du VHC chez des patients séronégatifs. Tous les patients ont reçu un traitement par AAD d’une durée médiane de 28 jours après la greffe. Aucun des patients n’a présenté de virémie décelable du VHC au cours de la période de suivi (qui pouvait durer plus d’un an), et les résultats à court terme ont été jugés excellents.

Dans le cadre d’une autre étude«, Jordan Feld⁹ et ses collaborateurs9 ont évalué l’association d’un traitement anticipé par AAD avec un inhibiteur d’absorption du cholestérol (ézétimibe) qui bloque l’entrée du VHC dans les hépatocytes, suivi d’un traitement d’une semaine visant à prévenir ou à éliminer rapidement l’infection par le VHC. Les chercheurs ont suivi 25 receveurs séronégatifs à l’égard du VHC ayant reçu un organe (poumon, rein ou cœur) de donneurs présentant un taux décelable de VHC. Les résultats indiquent que l’infection par le VHC pouvait être entièrement prévenue ou rapidement guérie chez tous les receveurs d’organes infectés par le VHC. Notons qu’un receveur de greffe de poumon est décédé 10 semaines après sa greffe des suites d’une septicémie, mais ce patient n’a jamais présenté de taux décelable d’ARN du VHC. Aucun autre effet indésirable grave n’a été déclaré, et les médicaments ont généralement été bien tolérés.

ARN du VHC chez les donneurs et les receveurs suivant la greffe

Le VHC chez les populations à risque : Épidémiologie et prévention

Même si le traitement par AAD est très efficace pour traiter l’hépatite C, la prévention des premières infections et des infections subséquentes est un enjeu particulier de santé publique, surtout parmi les populations à risque élevé, dont les utilisateurs de drogues injectables et les personnes qui ont des comportements sexuels à risque.

Dans le cadre d’une étude de cohorte, Naveed Janjua et ses collaborateurs¹⁰ ont estimé le taux de réinfection par le VHC chez les personnes recevant un traitement par AAD en Colombie-Britannique. Les résultats de leur étude indiquent que le taux de réinfection par le VHC après le traitement par AAD est significativement plus élevé chez les utilisateurs de drogues injectables, surtout chez les jeunes hommes. Fait intéressant, les auteurs ont également conclu que la prise en continu d’un antagoniste des opioïdes était un facteur de protection contre la réinfection.

La prophylaxie pré-exposition au VIH s’est déjà révélée efficace comme stratégie de prévention de la transmission du virus au sein des populations à risque élevé. On craint toutefois que le recours à la prophylaxie pré-exposition au VIH donne lieu à une augmentation des comportements sexuels à risque. Tabatabavakili S et ses collaborateurs¹¹ ont présenté une étude visant à déterminer si la prophylaxie pré-exposition était associée à une incidence supérieure d’infections par le VHC et autres infections transmissibles sexuellement (IRS). Les résultats ont révélé que l’incidence de l’infection par le VHC était très faible dans la population de l’étude, malgré le taux très élevé des autres ITS observées, ce qui suggère que que la transmission sexuelle n’est peut-être pas la voie prédominante au sein de la population à risque élevé.

Incidence cumulative de la réinfection par le VHC après le traitement par AAD chez les utilisateurs de drogues injectables et les non-utilisateurs de drogues injectables

Pour prévenir les infections chroniques par le VHC et éventuellement éradiquer le virus, il faut absolument un vaccin sûr et efficace. Jusqu’à présent, toutefois, il existe très peu de données probantes sur l’efficacité d’une telle approche. La D^re Kimberly Page et ses collaborateurs¹² ont présenté les résultats de la première étude à répartition aléatoire contrôlée sur l’efficacité d’un vaccin contre le VHC, laquelle a été menée auprès d’une population à risque (utilisateurs de drogues injectables). Bien que les résultats révèlent que le schéma fondé sur la primo- immunisation/rappel n’offre pas de protection contre l’infection chronique, la charge maximale moyenne de l’ARN du VHC était significativement plus faible chez les personnes infectées qui avaient reçu le vaccin, ce qui suggère que les réponses immunitaires maîtrisent au moins partiellement la réplication virale.

Effet du schéma primo-vaccination/rappel contre le VHC sur le taux moyen d’ARN du VHC

Les AAD en traitement de deuxième intention de l’hépatite C

Malgré l’efficacité remarquable du traitement par AAD dans la prise en charge de l’infection par le VHC en situation réelle, l’échec thérapeutique demeure un obstacle à l’éradication de la maladie. En effet, chez certains patients atteints d’une infection chronique par le VHC, le traitement par AAD ne suffit pas pour obtenir une RVS. C’est pourquoi de récentes études visent à évaluer l’efficacité des AAD en deuxième intention dans le traitement de l’hépatite C.

Le D^r Steven L. Flamm et ses collaborateurs¹³ ont comparé l’efficacité de l’association S/V/V et de l’association G/P chez 231 patients ayant connu l’échec de leur traitement par AAD sans INF ou une rechute après ce traitement. Un taux de RVS significativement plus élevé a été observé chez les patients traités par l’association S/V/V, comparativement aux patients traités par l’association G/P, tant avant qu’après l’ajustement visant à tenir compte des différences cliniques. Une étude prospective canadienne semblable menée par De Quadros Onofrio F et ses collaborateurs14 visait à évaluer l’efficacité de l’association S/V/V (qui est l’option thérapeutique de première intention recommandée pour la plupart des patients) après au moins un traitement par AAD. Les résultats indiquent que l’association S/V/V est très efficace comme traitement de secours chez les patients infectés par le VHC qui n’ont pas obtenu une RVS malgré la prise d’un traitement antérieur. Il est à noter que les patients qui avaient déjà reçu l’association S/V étaient moins susceptibles d’obtenir une RVS en prenant l’association S/V/V.

Conclusion

L’édition 2019 de la la réunion The Liver Meeting® de l’AASLD a prouvé une fois de plus que la recherche sur le VHC avance à un rythme rapide et encourageant. Le traitement par AAD est maintenant largement utilisé et a grandement amélioré les résultats obtenus par les patients. L’hépatite C demeure bien entendu un enjeu important de santé publique. Les efforts de lutte contre cette maladie tendent vers la simplification et la standardisation des traitements et vers la prévention à grande échelle des infections par le VHC.

1. DAA Regimens are Associated with Significant Reduction in Liver Related Mortality Driven Largely by Higher SVR Rates: Results from the Erchives Cohort. Butt A et al. Résumé no 0039. Présenté à l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting de l’AASLD.
2. Antiviral Treatment Status and Risk of Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Chronic Hepatitis C. Li J et al. Résumé no 0037. Présenté à la réunion The Liver Meeting de l’AASLD, le 10 novembre 2019.
3. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. El-Serag HB. Gastroenterology. 2012; 142:1264-1273.e1.
4. HCV Cure by All Oral DAA Improves 5‐Year Overall and Liver‐Related Survival in HCV‐Related HCC Patients: A Real‐World, Propensity Score‐Matched Study from Both East and West. Dang H et al. Résumé no 0040. Présenté à l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting de l’AASLD.
5. Direct‐Acting Antiviral Therapy Is Associated With Improved Survival In Patients With A History Of Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter North American Cohort Study. Singal AG et al. Résumé no 0199. Présenté à l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting de l’AASLD.
6. Short course duration Sofosbuvir/Velpatasvir is inferior to standard duration therapy in the treatment of recently acquired HCV infection: results from REACT study. Matthews G. et al. Résumé no LP2. Présenté à l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting de l’AASLD.
7. Efficacy and safety of 8-week Glecaprevir/Pibrentasvir in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 3, 4, 5, or 6 infection and compensated cirrhosis: EXPEDITION-8 complete results. Brown Jr. RS et al. Résumé no LP9. Présenté à l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting de l’AASLD.
8. Multicenter Experience Evaluating Outcomes of HCV seropositive Donors to HCV‐Seronegative Recipients Liver Transplantation. Wijarnpreecha K. et al. Résumé no 0003. Présenté à l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting de l’AASLD.
9. Transplantation From HCV‐Infected Donors to HCV Uninfected Recipients: Short Course Therapy to Prevent Transmission. Feld JJ et al. Résumé no 0038. Présenté à l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting de l’AASLD.
10. Hepatitis C Virus Reinfection After Successful Treatment with Direct Acting Antiviral Therapy in Canada. Janjua N. et al. Résumé no 0282. Présenté à l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting de l’AASLD.
11. Incidence of Hepatitis C Virus Infections Among Users of HIV Pre‐Exposure Prophylaxis in a Large Academic Centre in Toronto, Canada. Tabatabavakili S et al. Résumé no 0281. Présenté à l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting de l’AASLD.
12. The first randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial of vaccines to prevent chronic hepatitis C virus infection in an at-risk population. Page K et al. Résumé no LP17. Présenté à l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting de l’AASLD.
13. Pangenotypic Therapies Glecaprevir‐Pibrentasvir (G‐P) and Sofosbuvir‐Velpatasvir‐Voxilaprevir (S‐V‐V) after Failure with Interferon (IFN)‐Free Direct‐Acting Antiviral (DAA) Treatment for Hepatitis C. Flamm SL et al. Résumé no 1500. Présenté à l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting de l’AASLD.
14. Prior Therapy with Sofosbuvir/Velpatasvir Associated with Reduced Response To Sofosbuvir/ Velpatasvir/Voxilaprevir: Results from a Canadian Prospective Registry. De Quadros Onofrio F et al. Résumé no 1631. Présenté à l’édition 2019 de la réunion The Liver Meeting de l’AASLD.

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